Лекарство атомного века

Труднее всего ответить на вопрос, почему лекарство является лекарством, как оно действует.

Как это ни звучит парадоксально, но механизм действия "молодых лекарств" изучен значительно лучше многих "старых и заслуженных". Чем требовательней был запрос практики, тем интенсивнее и быстрее решались теоретические задачи. Наглядный тому пример - история поиска и изучения биохимического механизма действия "таблеток от ионизирующей радиации".

Середина XX века. Еще свежи в памяти людей страдания, причиненные второй мировой войной. Десятки тысяч японцев, переживших трагедию Хиросимы и Нагасаки, еще болеют лучевой болезнью. Чудовищные раскаты взрывов атомных бомб, казалось, еще слышны на всей планете. И вот именно тогда, в конце сороковых годов нашего века, одновременно в нескольких странах начинаются поиски лекарств от ионизирующей радиации.

Хорошо научиться лечить болезнь, но еще лучше уметь предупредить ее с помощью лекарств. Можно ли защититься от ионизирующей радиации с помощью конкретных химических соединений?

Социальный заказ сделан. Поиски средств химической защиты от ионизирующей радиации начались. Но рассказ об этом поиске требует небольшого отступления.

В маленькой стране Бельгии живет крупный ученый З. Бак. Он неоднократно бывал в Москве. Он почетный член Академии наук СССР. Несколько лет назад я написал ему письмо с просьбой уточнить некоторые детали начала поиска противолучевых лекарств. Ответ не заставил себя долго ждать. Вскоре мне пришлось поехать в Бельгию. Бельгийские ученые организовали нам встречу с З. Баком, которого я раньше видел только на научных конгрессах и знал по многочисленным работам.

И вот мы сидим на ферме ученого в нескольких десятках километров от шумного промышленного Льежа, в старинном крестьянском доме, сложенном из дикого камня. Внешне ферма выглядит так же, как в XVIII веке: крутые, позеленевшие от времени черепичные крыши, метровые каменные стены, хитроумные узкие переходы между строениями... Но внутри дом, конечно, модернизирован: закопченный камин уживается с центральным отоплением, потемневшие дубовые антресоли - с цветным телевизором. На зеленой лужайке перед домом пасутся пони - маленькие, мохнатые симпатичные лошадки. З. Бак перехватывает мой удивленный взгляд.

Лекарство атомного века

- Это для внуков,- смущенно говорит он.- Я, увы, уже давно дедушка...

Мы садимся в плетенные из ивовых прутьев легкие креслица. Перед нами маленький ботанический садик - цветы из разных частей света. Хобби ученого - цветы...

Наша беседа началась.

Средства химической защиты от ионизирующей радиации обычно называют "радиопротекторами". Этот термин - производное от английского слова "протект" - защищать. Когда-то знаменитый физик Э. Резерфорд сказал: "В природе нет явления, которое человек мог бы открыть внезапно". Открытие радиопротекторов имеет тоже свою короткую предысторию.

Ученые знали, что при облучении гамма-лучами водных растворов органических веществ нередко образуются перекиси, например, обыкновенная перекись водорода. В то же время было известно, что цианистый калий препятствует образованию перекисей. Возникла мысль вводить животным перед облучением цианистые соединения. Тогда количество перекисей, возникающих в теле животного при облучении, уменьшится. А если они имеют отношение к развитию лучевой болезни, то цианистые соединения будут защищать животных от лучевого поражения.

Исходя из этих предпосылок, в конце сороковых годов нашего века 3. Бак совместно с другим исследователем, А. Герве, провел исследования на мышах. Эксперимент дал удивительные результаты. В контрольной группе погибли все животные. Им перед облучением вводили только физиологический раствор. В группе подопытных мышей, которым перед облучением вводили небольшие количества цианистого калия, выживало 50-80 процентов животных.

Вскоре была опубликована работа американских ученых Г. Патта и В. Чапмана. Они проводили свои исследования независимо от бельгийцев, но фактически обе группы исследователей искали лекарства, способные защищать организм человека от поражающего действия радиации,

Предварительные опыты показывали: некоторые ферменты очень чувствительны к действию ионизирующей радиации. Их активность зависит от сульфгидрильных групп, в которых сера соединена, с одной стороны, с водородом, а с другой - с молекулой фермента. После облучения водных растворов таких ферментов их биологическая активность резко снижалась.

Г. Патт и В. Чапман взяли лабораторных крыс и разделили их на две группы. Опытной перед облучением ввели определенное количество аминокислоты цистеина, которая содержит сульфгидрильные группы. Животным контрольной группы - только физиологический раствор. Через несколько дней после облучения признаки лучевой болезни стали очевидными. Вялость, взъерошенная шерсть, потеря аппетита, резко снизилось количес!во лейкоцитов в крови. Но животные в подопытной груйпе выглядели значительно лучше. Через месяц в контрольной группе погибли все йшвотные, а в подопытной выжило 60 процентов крыс.

Эти эксперименты произвели сенсацию среди специалистов. Еще бы! Они были наглядны, просты, легковоспроизводимы. И главное - таили перспективу еще более поразительных результатов.

И они не заставили себя долго ждать. Новая работа З. Бака оказалась еще более впечатляющей. Исследователь со своими коллегами поставили следующие опьйы. От аминокислоты цистеина отняли карбоксильную группу. Получили новое соединение, принадлежащее к классу так называемых аминотиолов. Более точно оно называлось бета-меркаптоэтиламин. Название длинноватое и не совсем благозвучное. Поэтому фармакологи окрестили его иначе - меркамин.

З. Бак взял две большие группы мышей. Контрольным животным, как обычно, вводили только физиологический раствор, подопытным - раствор меркамина. После этого всех животных облучали рентгеновскими лучами в дозе, вызывающей почти полную гибель мышей. И вот опыт окончен. Он длился почти полтора месяца. В контрольной группе погибли почти все животные, а в подопытной более 90 процентов мышей выжили. Это был впечатляющий результат.

В это же время интенсивные поиски новых радиопротекторов проводились и учеными Советского Союза. Химики создавали сотни новых органических веществ, биохимики изучали их действие, фармакологи - их фармакологические свойства. И. Иванов, А. Мозжухин, Ф. Рачинский, академик П. Горизонтов и его ученики, П. Саксонов и его коллеги... Десятки ученых разных специальностей.

Лекарство атомного века

Мне самому приходилось участвовать в поисках новых радиопротекторов-аминотиолов. В результате нескольких лет интенсивной работы М. Щукиной был синтезирован и прошел биологические испытания в нашей лаборатории новый мощный и эффективный радиопротектор - бета-меркаптопропиламин. Мы дали ему имя пропамин.

Наша биохимическая лаборатория изучала, почему радиопротекторы-аминотиолы обладают радиозащитным действием на самых разнообразных экспериментальных животных. Это сложный и довольно-таки запутанный вопрос. Мы предполагали, что различные звенья биохимических процессов в организме млекопитающих обладают разной радиочувствительностью. Есть участки, более устойчивые к действию ионизирующей радиации и более чувствительные. Опыты подтвердили наши предположения. Анализ работ других исследователей свидетельствовал о том же.

Мы сконцентрировали свои усилия на изучении двух очень важных биохимических процессов. На биосинтезе и метаболизме нуклеиновых кислот, с которыми связана передача наследственных признаков, и на реакциях, связанных с наработкой энергии. Оба процесса действительно оказались весьма радиочувствительными: уже небольшие дозы проникающих лучей вызывали их изменение и нарушали согласованность действия. Более того, изменения наступали сразу же после лучевого поражения - в ближайшие минуты и часы.

Если животным вводили радиозащитные средства до начала облучения, то наблюдались необычные явления. Сами радиопротекторы подавляли и биосинтез нуклеиновых кислот и процессы наработки энергии. Было над чем задуматься. Создавалось впечатление, что и лекарство и радиация проделывают одно и то же: угнетают важные биохимические процессы. Однако вскоре было установлено и принципиально важное отличие. Радиопротекторы вызывали кратковременное и обратимое угнетение биохимических процессов, а ионизирующая радиация - нарушения необратимые.

Да, но в таком случае возникает законный вопрос: к чему приводит это временное угнетение жизненно важных реакций синтеза генетического материала и наработки энергии?

Нелегко давалось нам его решение. Оказалось, радиация вызывала повреждение молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты. ДНК - это своего рода матрица-штамп для наработки готовых деталей, молекул белка. Если повреждался "штамп", начиналось производство "бракованных деталей". Радиопротекторы временно замедляли изготовление "штампа" - самой молекулы ДНК. В результате при облучении повреждалось меньшее количество "штампа" и как следствие нарабатывалось меньше "бракованных деталей". Более того, за это же время "починочные ферменты" успевали во многом восстановить поврежденную молекулу ДНК.

Ответив на один из трудных вопросов, мы стали пытаться решить и другой: а как ухитряется молекула противолучевого лекарства тормозить работу ферментов, которые отвечают и за биосинтез ДНК, и за наработку энергии? Снова потребовалось несколько лет напряженных научных поисков.

Дело, оказывается, заключается в следующем. У противолучевых лекарств, таких, как меркамин и пропамин, есть очень активная в химическом отношении сульфгидрильная группа. Так вот оказалось, что, когда радиопротектор вводили в организм животного, его сульфгидрильная группа взаимодействовала с сульфгидрильной группой фермента. Иными словами, между ферментом и лекарством образовывалось нечто вроде мостика. Вместо того чтобы реагировать с веществами, с которыми фермент обязан был реагировать, он попадал в компанию радиопротектора. Эта временная "дружба" отвлекала фермент от его обычной деятельности. Если бы взаимоотношения фермента и радиопротектора затянулись на больший срок, это бы ни к чему хорошему для организма не привело.

Нам это удалось доказать прямыми опытами. Мы нашли соединения, которые образовывали более длительно существующие химические связи между радиопротектором и ферментом. И что же? Вместо ожидаемого противолучевого лекарства в таком случае получалось химическое соединение, повышающее чувствительность организма к рентгеновским и гамма-лучам. Это еще раз свидетельствовало, что образование связи между радиопротектором и ферментом должно быть только временным, после чего фермент мог бы возвратиться в исходное состояние. Затянувшаяся "дружба" с радиопротектором становилась опасной.

Разгадка механизма действия лекарств - это работа не только интересная, но и в высшей степени азартная, как, впрочем, и любая другая творческая работа.

Вот перед нами формула лекарства. Здесь есть над чем подумать. Какая из функциональных групп этого химического соединения ответственна за его лечебные свойства?

Формула меркамина на бумаге выглядит до обидного простенькой. Вот аминная группа, вот сульфгидрильная. Попробуем заблокировать аминную группу и посмотрим, что из этого получится. Дело сделано. Аминная группа прикрыта. А сохранятся ли противолучевые свойства меркамина? Ставим соответствующие опыты на животных. Проходит значительный промежуток времени. Ответ весьма убедительный - противолучевые свойства лекарства снизились, но не пропали.

А если сохращпъ амицную группу и заблокировать сульфгидрильную? Радиозащитные свойства химического соединения резко падают. Тогда будем последовательны до конца - заблокируем и аминную и сульфгидрильную группы. Что будет теперь? Противолучевые свойства меркамина утеряны.

Тогда давайте поступим по-другому: сохраним обе функциональные группы, но сделаем молекулу подлиннее, совсем немного, всего на один углеродный атом. Теперь перед нами уже новое химическое соединение. Не меркамин, а пропамин. У него новые свойства. В частности, более мощное радиозащитное действие. Может быть, есть смысл синтезировать более длинную молекулу? А вдруг откроем еще более активное лекарство?

Молекула получена. Но не тут-то было. Коса, как говорится, нашла на камень. Новое соединение не обладает никаким радиозащитным действием. Вроде бы и сульфгидрильная и аминная группы есть, но увы. Оказывается, за радиозащитные свойства несет ответственность вся молекула в целом. Видоизменять ее и "улучшать" лекарство можно только в определенных пределах.

Наш рассказ о противолучевых лекарствах подошел к концу. История их открытия имеет, конечно, свои неповторимые особенности, но в то же время в методах изучения радиопротекторов много общего с исследованием других лекарственных соединений. И все же следует признать: молекулярные механизмы действия радиопротекторов изучены значительно лучше многих других медицинских препаратов. Наверно, это не случайно. Атомный век требует от биологов быстрых ответов на поставленные вопросы.