Транквилизаторы, снотворные и "сыворотки правды"

Вы возбуждены? Примите пилюлю. Не можете уснуть? Примите пилюлю. Применяя соответствующие пилюли или инъекции, можно заставить подследственного говорить правду. Как часто приходилось нам слышать это? Люди, особенно в высокоразвитых странах, прибегают к возбуждающим, успокаивающим, обезболивающим и даже снотворным средствам для того, чтобы лучше справиться со стрессом. Однако полагают, что даже Клеопатра принимала успокаивающие средства, когда Марк Антоний уезжал.

Пожалуй, Шекспир прекрасно выразил словами стремление человека забыться, избавиться от напряжения повседневной жизни. Макбет спрашивает врача:

Ты можешь исцелить болящий разум, 
Из памяти с корнями вырвать скорбь, 
Стереть в мозгу начертанную смуту 
И сладостным каким-нибудь дурманом 
Очистить грудь ют пагубного груза, 
Давящего на сердце?*

^* (Перевод М. Л. Лозинского.)

Благодаря успехам химии синтезировано большое число соединений, по-видимому, отвечающих требованиям Макбета. Из лаборатории вышли снотворные, например барбитураты, и транквилизаторы, например фенотиазин, мепробаматы и хлордиазэпоксид. Однако практика показала, что сам по себе прием лекарств редко позволяет избавиться от психологических нагрузок без нежелательных последствий. Чем более мощным воздействием на психику обладает молекула, тем более вероятно, что она будет вызывать серьезные побочные эффекты. Врачи и их пациенты должны отчетливо представлять себе, что лекарственные препараты всегда дают одновременно разные биологические эффекты, не зависящие друг от друга. Обычно лекарства распространяются по всему организму, оказывая как желательное, так и нежелательное воздействие на процессы, происходящие в организме человека. Имея в виду это предостережение, рассмотрим химизм действия некоторых снотворных, успокаивающих средств и транквилизаторов.

Барбитураты (замещенные пиримидины) известны уже сотни лет. В настоящее время годовое производство этих соединений составляет около 1000 т - количество, достаточное для того, чтобы каждый мужчина, женщина и даже ребенок получили около пятнадцати обычно прописываемых доз в год. Исходное соединение, барбитуровая кислота, впервые была получена в 1864 г. профессором Иоганном Фридрихом Вильгельмом Адольфом фон Байером, который, как полагают, назвал препарат по имени своей приятельницы Барбары.

Сама барбитуровая кислота не обладает ни снотворным, ни наркотическим действием. Согласно приведенной выше формуле, она может существовать как в енольной, так и в кетонной форме (см. приложение). Следующие пять 5,5-дизамещенных производных барбитуровой кислоты оказывают сильное угнетающее действие на центральную нервную систему:

Барбитураты можно получить при помощи хорошо изученных реакций, включающих конденсацию мочевины и соответствующего дизамещенного эфира малоновой кислоты в сильнощелочной среде

Первоначальная реакция идет потому, что атомы азота мочевины в присутствии этилата натрия становятся сильно нуклеофильными. Они могут атаковать сложноэфирные группы малонового эфира

Следует заметить, что барбитуровые кислоты образуют натриевые соли вследствие наличия активных енолизирующихся атомов водорода у азота (относительно енолизации см. приложение). Строго говоря, название "барбитураты" следует относить к солям щелочных металлов этих пиримидиновых соединений. В медицине общим названием "барбитураты" обозначают как сами свободные соединения, так и их соли.

Каждый из барбитуратов обладает специфическим наркотическим действием. Обычно доза составляет 10-100 мг и более. Как упоминалось выше, все эти производные пиримидина угнетают центральную нервную систему. Барбитал обладает продолжительным снотворным действием. Фенобарбитал в большей степени является противоконвульсивным, чем наркотическим средством. Нембутал и секонал похожи на барбитал по своим биологическим свойствам, если не считать того, что они действуют быстрее и менее продолжительное время.

Были ошибочные сообщения о том, что амитал является "сывороткой правды". Но этот барбитурат скорее обладает широким спектром успокоительного воздействия и большим терапевтическим индексом^*, что позволяет достигать очень сильных эффектов. У некоторых пациентов этот препарат снимает торможение, связанное с мучительными, глубоко спрятанными воспоминаниями. Но это не значит, что инъекция амитала заставляет говорить правду.

^* (Терапевтический (индекс - это отношение максимальной переносимой дозы к минимальной эффективной дозе, Высокие значения этого индекса показывают, что может быть получен чрезвычайно сильный эффект.)

Близкий аналог амитала - пентотал или натрийпентотал - используют в качестве общего анестезирующего средства при внутривенном вливании.

Этот препарат получают конденсацией тиомочевины с соответствующим дизамещенным малоновым эфиром (по механизму эти реакции аналогичны реакциям, приведенным выше для других барбитуратов). Применение пентотала в качестве общего анестезирующего средства требует строгого контроля, поскольку требуемые для анестезии количества составляют около 75% летальной дозы. Несмотря на это, способность обеспечивать хорошую релаксацию, быстрое действие и быстрое выведение из состояния наркоза делают пентотал важным средством современной хирургии.

К сожалению, использование барбитуратов в качестве успокоительных и снотворных препаратов привело к сильному физическому привыканию к ним. Люди, обычно пользующиеся этими препаратами, обнаруживают, что для достижения желаемого эффекта им нужны все большие дозы. В результате нередки случаи приема людьми, пользующимися этими снотворными, слишком больших доз, которые приводят к столь сильному угнетению участков мозга, контролирующих деятельность сердца и легких, что наступает смерть. Было показано, что употребление алкоголя в период действия барбитуратов может иметь трагические последствия. По-видимому, депрессивное воздействие на центральную нервную систему комбинации алкоголя и барбитуратов во много раз усиливается и превышает действие гораздо более высоких доз каждого из этих средств в отдельности.

Известно, что в древности индусы употребляли растение раувольфию и его экстракты в медицинских целях. Они использовали эти препараты для лечения эпилепсии, хронических головных болей и как противоядие при укусах змей. (Один из видов этого растения в настоящее время называется Rauwolfta serpentina.) К числу основных активных агентов раувольфии относится резерпин. Он был охарактеризован и синтезирован.

Алкалоиды раувольфии способны взаимодействовать в организме с запасами адреналина, серотонина и других важных в биологическом отношении аминов (гл. 8). В результате они оказывают успокаивающее действие, снимая возбуждение, вызываемое этими аминами; снижается кровяное давление и скорость обмена веществ. При укусах змей такое замедление всех процессов приводит к тому, что попавшие в организм токсины не так быстро распространяются. За это время могут быть мобилизованы естественные защитные силы организма, которым удается справиться с вторгшимся ядом.

Фенотиазины широко применяются в качестве транквилизаторов. Хлорпромазин, первый представитель этой группы молекул, назначают психически больным людям, в том числе страдающим тяжелыми болезнями и утратившим трудоспособность.

Хлорпромазин

Структура хлорпромазина довольно сложна. В некотором смысле она не отличается от отдельных галлюциногенов, обсуждаемых в гл. 8. В отличие от барбитуратов фенотиазины оказывают только успокаивающее, но не снотворное действие. Прием хлорпромазина шизофрениками под контролем врачей позволяет вернуть их почти к нормальному образу жизни. Механизм действия этих лекарств в основном пока еще неизвестен. Проблема осложняется тем, что близкий аналог хлорпромазина - имипрамин - является сильно возбуждающим веществом, а не транквилизатором.

Имипрамин

Мепробамат является представителем другого класса транквилизаторов. Этот препарат находит широкое применение, поскольку он, по-видимому, снимает беспокойство, не нарушая заметным образом нормального состояния. Наряду с оказываемым транквилизирующим действием он вызывает легкую эйфорию. Нервные люди обычно страдают от предчувствий, бессонницы, чувства неуверенности, что может приводить к разрушительным психосоматическим заболеваниям. Врачи часто назначают мепробамат с целью уменьшить беспокойство и помочь пациенту обрести чувство самообладания. В этом смысле транквилизаторы полезны. Они, однако, не лечат и не устраняют причин психических заболеваний.

Наконец рассмотрим молекулы бензодиазепина, представителями которых являются солянокислый хлордиазэпоксид (лимбриум) и диазепам (валиум)

Оба эти соединения применяют вместо мепробамата. Большинство проведенных испытаний показало, что по силе действия хлордиазэпоксид и диазепам находятся между мепробаматом и более мощным хлорпромазином. Типичные дозы для хлордиазэпоксида и диазепама лежат в широком интервале - в день для взрослых больных назначают от 5 до 100 мг и более. Метаболизм этих лекарств сложен. Единичная доза диазепама, меченного тритием, назначенная взрослому человеку, в основном выделяется с мочой: часть лекарства обнаруживается в виде соединения, не содержащего метильной группы у атома азота, часть - в виде соединения, содержащего в положении 3 гидроксильную группу, а часть - в виде N-деметилированного и 3-гидроксилированного соединения.

Хлордиазэпоксид и диазепам похожи на другие транквилизаторы в том отношении, что их применение не сопровождается сопутствующим снотворным действием. Оба препарата применяются для различных целей, в том числе для снятия чувства тревоги, при неврозах, состояниях напряженности и даже при алкоголизме (часто эти препараты помогают справиться с симптомами алкогольного возбуждения).

Хотя токсичность хлордиазэпоксида и диазепама невелика, наблюдаются значительные побочные реакции, в том числе появление сыпи на коже, тошнота, головные боли и ослабление половой активности. Как и в случае барбитуратов и мепробамата, возникает пристрастие к ним. После выведения препарата из организма наблюдаются депрессия, потеря аппетита, бессонница и даже психоподобные состояния.

Вне всякого сомнения, снотворные и транквилизаторы заняли прочное место в химиотерапии. Однако следует помнить, что беспорядочное употребление этих препаратов приносит не пользу, а вред.