Простагландины

Теперь перейдем к рассмотрению сравнительно нового и очень интересного класса молекул, а именно простагландинов. Это название было предложено шведским ученым Эйлером, который выделил их из семенной жидкости человека.

Простагландины представляют собой производные простаноевой кислоты

Заместители циклопентанового кольца обозначаются буквой α, если они находятся с той же стороны от плоскости кольца, что и углерод в положении 7; их обозначают буквой β, если они находятся с 7-углеродным атомом по разные стороны от плоскости кольца.

Выше схематически показаны α- и β-положения. Если в боковой цепи имеются заместители, их стереохимию обозначают по номенклатуре Кана-Ингольда-Прелога (см. приложение).

Открытию простагландинов предшествовали наблюдения действия экстрактов из семенной жидкости на ткань матки, надпочечников - на циркуляцию крови и почечных экстрактов - на кровяное давление. Спустя много лет ученые отметили специфические биологические воздействия, оказываемые свежими экстрактами, полученными из многих органов, в том числе из предстательной железы. В 30-е годы Эйлер обнаружил активное начало в секретах предстательной железы овцы. В содружестве с доктором Хуго Теореллом (создавшим новый прибор для электрофореза^*) Эйлер обнаружил и "окрестил" простагландины. На очистку и идентификацию этих молекул ушло еще около 30 лет. В конце концов ученикам Эйлера удалось установить детали структуры многих простагландинов. Среди этих учеников первыми следует назвать Бергстрема и Сьёвела. Они выделили и охарактеризовали так называемые простагландины Е и F из предстательной железы барана и показали, что восстановление простагландина Е боргидридом натрия приводит к образованию двух продуктов, один из которых аналогичен встречающемуся в природе простагландину F. Для установления структуры использованы абсорбционная спектроскопия, разложение и идентификация фрагментов, синтез и рентгеноструктурный анализ. На основании данных, полученных всеми этими методами, шведские ученые смогли приписать простагландину Е приведенную выше структуру.

^* (Электрофорез - это метод, при котором смесь соединений помещают в центр пластинки, смоченной нейтральным водным раствором, содержащим ионы. К обоим концам пластинки присоединены электроды. При пропускании тока нейтральные молекулы остаются на месте, в то время как катионы движутся к катоду, а анионы - к аноду. Поскольку простагландины представляют собой карболовые кислоты, Теорелл и Эйлер заметили, что "активное начало" движется к аноду.)

Связь структуры простагландина F со структурой простагландина Е становится ясной, если вспомнить, что боргидрид натрия в мягких условиях избирательно восстанавливает альдегиды и кетоны до спиртов.

При восстановлении кетогруппы, находящейся у атома углерода в положении 9 простагландина Е, до спирта могут образоваться два оптически активных изомера, причем гидроксильная группа у 9-углеродного атома одного изомера находится в α-положении, а другого - в β-положении. Было показано, что α-изомер идентичен встречающемуся в природе простагландину F.

За последние годы идентифицировано около двенадцати встречающихся в природе простагландинов и их производных. Многие простагландины были синтезированы. Первый успешный синтез был осуществлен Самуэльсоном и Столбергом, которые провели реакцию β-кетодиэфира с α-бромкетоном в среде сильного основания.

Эта реакция - классический метод синтеза углеродных связей. Он заключается в удалении активного водорода из β-кетоэфира сильным основанием

Образующийся в результате этого карбанион резонансно стабилизирован за счет делокализации электронов. Для простоты можно считать, что первая форма представляет реагирующий делокализованный карбанион. Он может реагировать с бромэтилкетоном по типу реакции замещения S_N2 (см. приложение).

Таким образом было синтезировано первое промежуточное соединение. Другая реакция образования карбаниона, катализируемая основанием, проводилась в более жестких условиях

При атаке карбаниона на кетогруппу происходит циклизация (на расстоянии четырех углеродных атомов от карбаниона). Такая реакция требует более жестких условий, поскольку стабильность этого карбаниона совсем иная, чем у карбаниона, образующегося из β-кетоэфира.

Эфирные группы гидролизуются, а спиртовая группа удаляется при реакции элиминирования, происходящей в щелочной среде

При подкислении и нагревании отщепляется карбоксильная группа из циклопентанового кольца и образуется производное простаноевой кислоты C₂₀

Сообщалось о синтезе биологически активных простагландинов. Для этого применялись элегантные и сложные органические реакции, которые здесь не рассматриваются. Описанная выше схема синтеза должна показать основные принципы, необходимые для осуществления полного синтеза простагландинов.

Мы упоминали о некоторых типах биодинамических эффектов, вызываемых этими C₂₀-ненасыщенными кислотами. В настоящее время установлено, что простагландины играют важную роль в процессе воспроизводства. Было показано, что они легко поглощаются стенками влагалища, облегчая оплодотворение. Простагландины типа Е препятствуют сокращению гладких мышц, участвующих в процессе воспроизводства, а простагландины типа F стимулируют их сокращение.

Отмечен сердечно-сосудистый эффект. При введении простагландина Е здоровому человеку обычно наблюдается учащение пульса и понижение кровяного давления. Производные простагландина F могут действовать как агенты, повышающие давление у крыс, собак и цыплят.

Простагландины участвуют также в процессе высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани. Простагландины Е препятствуют накоплению циклического АМФ^*, который, как полагают, является промежуточным гормоном при активации липазы жировых тканей.

^* (Вездесущесть аденозинмонофосфата и его важная роль как посредника в процессе обмена веществ давно установлены профессором Эрлом Сазерлэндом. В гл. 3 было отмечено, что за открытие роли циклического АМФ он был удостоен Нобелевской премии по медицине.)

Недавно две группы английских исследователей установили, что простагландины принимают участие в механизме действия аспирина на организм. Они показали, что аспирин и другие лекарства такого типа задерживают или предотвращают биосинтез простагландинов. Поскольку простагландины обнаружены почти во всех тканях организма, они, по-видимому, участвуют и в возникновении лихорадочного состояния или воспалительных процессов. Ясно, что тогда предотвращение образования простагландина может уменьшить и лихорадочное состояние, и воспалительный процесс. Эти исследователи высказали также предположение, что некоторые случаи неудачного применения внутриматочных противозачаточных средств можно приписать действию аспирина. Внутриматочное средство (ВМС) обычно препятствует внедрению зародыша в выстилающую матку ткань. Это внедрение происходит на стадии образования бластоциста, что у человека происходит примерно через восемь дней после оплодотворения яйцеклетки. Внутриматочные противозачаточные средства могут предотвращать внедрение яйцеклетки за счет накопления простагландина матки, который затем стимулирует сокращение гладких мышц матки. Поскольку аспирин блокирует синтез простагландина, возможно, что некоторые случаи неудачного применения противозачаточных средств обусловлены частым приемом аспирина.

Ясно, что в настоящее время мы лишь начинаем понимать, как действуют эти C₂₀-жирные кислоты. В настоящее время биосинтез и метаболизм простагландинов изучают многие исследователи. Эти соединения, по-видимому, участвуют в столь сильно отличающихся процессах, как отложение липидов (атеросклероз), нервное регулирование кровяного давления, накопление циклического АМФ, воспроизводство (сокращение гладких мышц) и т. д. Эти данные демонстрируют биологическое действие простагландинов; однако ученым еще предстоит установить их роль в метаболизме.