5. Молекулы милосердия

Обезболивающие вещества

Среди замечательных веществ, используемых в медицине для уменьшения болей и облегчения страданий, наибольшей популярностью пользуется ацетилсалициловая кислота - аспирин. Это вещество недорого, и его употребление не вызывает развития пристрастия к нему. Замечательным свойством аспирина является способность понижать температуру и уменьшать местные воспалительные процессы, а также способствовать выведению из организма мочевой кислоты (отложение которой вызывает мучительные боли у больных, страдающих подагрой) (см. гл. 7, раздел, посвященный простагландинам). Нежелательным побочным эффектом при применении этого лекарственного препарата чаще всего является желудочно-кишечное кровотечение. Кроме того, у некоторых людей прием даже небольших доз аспирина вызывает столь сильную аллергическую реакцию, что его дальнейшее применение может привести к смертельному исходу. Однако, судя по тому, что потребление аспирина в США ежегодно составляет много тысяч тонн, его достоинства заставляют больных забывать об опасности.

Аспирин является необычным лекарственным препаратом также и потому, что он не обнаружен в природе. Почти все другие издавна применяемые в медицине органические молекулы встречаются в природе в растениях. В качестве наиболее выдающихся примеров приведем хинин и морфин. Аспирин же представляет собой молекулу, созданную искусственно и впервые синтезированную в лаборатории химиками-органиками. Однако для полного синтеза аспирина человек лишь модифицировал углеродный скелет салициловой кислоты, выделенной из растений.

Впервые синтез аспирина был осуществлен Шарлем Герхардом в 1853 г. в Страсбурге путем ацетилирования салициловой кислоты уксусным ангидридом

Салициловая кислота была получена и названа спировой кислотой в 1835 г. немецким химиком Карлом Лёвигом, который выделил ее из смеси продуктов, образовавшихся при действии щелочи на салициловый альдегид. По-видимому, при этом между двумя молекулами альдегида происходит реакция окислительно-восстановительного диспропорционирования - реакция, которая была открыта позже (в 1853 г.) итальянским химиком Станислав Канниццаро и теперь известна под названием "реакция Канниццаро".

Салициловый альдегид был получен несколькими годами ранее (в 1831 г.) швейцарским фармацевтом Иоганном Пагенстехером при перегонке сока луговых растений. Одна из разновидностей этих растений носит название Spiraea Salicifolia (таволга иволистная). Отсюда происходит и название "аспирин", причем начальная буква "а" добавлена для обозначения ацетила.

Другим давно обнаруженным природным источником вещества, обладающего углеродным скелетом салициловой кислоты, являются листья растения гаултерии. Извлеченный из этих листьев экстракт, называемый маслом из гаултерии, содержит, как показали в 1843 г. французский химик Огюст Каур и американский химик Вильям Проктер, в качестве основного компонента метилсалицилат. Масло из гаултерии используют как ароматическое вещество, а в медицине - как противовоспалительное кожное растирание. Метилсалицилат легко гидролизуется до салициловой кислоты.

Салициловая кислота оказывает на организм человека такое же благоприятное действие, как и аспирин (т. е. является обезболивающим, жаропонижающим, противовоспалительным и мочегонным средством). Благодаря этому, а также потому, что вскоре (в 1859 г.) Германом Кольбе был разработан удобный недорогой метод синтеза салициловой кислоты в больших масштабах, во второй половине XIX в. она получила довольно широкое распространение для лечения артритов и подагры. По методу Кольбе, фенолят натрия и двуокись углерода нагревают при давлении в несколько атмосфер. При этом происходит карбоксилирование молекулы фенола в орто-положении, в результате чего образуется натриевая соль салициловой кислоты

Реакция представляет собой нуклеофильную атаку орто-положения фенола двуокисью углерода, подробно рассмотренную в разделе, посвященном фенолформальдегидным смолам.

Кислотность салициловой кислоты выше, чем кислотность аспирина, и поэтому салициловая кислота вызывает сильное раздражение и поражение слизистой рта, горла и желудка. Для того чтобы избежать этого, часто ее назначают в виде раствора натриевой соли, однако у многих больных сладковатый вкус этого лекарства вызывает тошноту. Все это привело к тому, что сама салициловая кислота никогда не пользовалась той популярностью, которую приобрело ее ацетильное производное. В настоящее время салициловую кислоту используют только для наружного применения с целью удаления участков ороговевшей ткани, например мозолей.

Хотя ацетилирование салициловой кислоты, т. е. синтез аспирина, было осуществлено Герхардом в 1853 г., в течение 40 лет эта реакция не привлекала к себе внимания. Затем в 1893 г. химик Феликс Гофман, работавший в фирме "Bayer", вновь занялся изучением реакции ацетилирования в надежде получить в результате этой реакции вещество, которое могло бы облегчить страдания его отца-ревматика, но при этом обладало бы более приятным вкусом. Его надежды оправдались, и фирма "Bayer" получила новый продукт.

Механизм действия аспирина все еще остается тайной (гл. 7). Он не растворяется в кислой водной среде, существующей в желудке, и поэтому попадает из желудка в кишечник практически неизмененным. В щелочной среде, существующей в кишечнике, он растворяется, и в результате диссоциации образуется ацетилсалицилат-анион. Затем под действием щелочной среды он начинает медленно гидролизоваться, образуя салицилат- и ацетат-анионы, растворенные ацетилсалицилат- и салицилат-анионы попадают в кровь и доставляются в различные ткани тела. Гидролиз ацетилсалицилата, приводящий к образованию салицилата, продолжается в токе крови.

В течение долгого времени считалось, что активным началом, обусловливающим физиологическое действие аспирина, является салицилат-анион, а не ацетилсалицилат-анион и что последний служит просто удобным поставщиком салицилат-аниона в организм. Это представление основывалось на первых клинических исследованиях, которые показали, что салицилат натрия столь же эффективен, как и аспирин, по своему жаропонижающему, противовоспалительному и мочегонному действию. Позже, однако, было показано, что во многих случаях аспирин - более сильное обезболивающее средство, чем салицилат натрия. Это зародило сомнение в правильности представления о том, что активной формой является салицилат-анион, однако это сомнение частично было опровергнуто предположением, что ацетилсалицилат-анион более подвижен в организме, чем салицилат-анион, и поэтому лучше может проникать в пораженные ткани. Попадая в пораженный участок, ацетилсалицилат-анион гидролизуется, образуя активное обезболивающее вещество - салицилат-анион.

Однако более поздние данные привели к представлению о том, что ацетилсалицилат-анион может оказывать действие независимо от своей способности гидролизоваться до салицилат-аниона. Так, аспирин весьма эффективно предотвращает покраснение кожи, обычно вызываемое кремами, содержащими никотинаты, в то время как салицилат натрия, применяемый в таких же дозах, неэффективен. Теоретически аспирин должен был бы оказывать такое же воздействие на человека, как и салицилат натрия, поскольку аспирин в организме медленно гидролизуется, образуя салицилат-анионы. Понятно также, что аспирин может оказывать некоторое действие, которого не может оказывать салицилат натрия, просто потому, что ацетилсалицилат-анион по структуре отличается от салицилат-аниона.

Однако как же на самом деле действует аспирин (или салицилат) на молекулярном уровне? Это сложный вопрос, с одной стороны, потому, что аспирин обладает полифункциональным действием, и вряд ли можно ожидать, что, скажем, его болеутоляющее и мочегонное действия будут одинаковыми по силе. Даже в пределах одной из своих функций, например как болеутоляющее, его активность может быть различной - так, он может в неодинаковой степени снимать головные боли и боли в суставах.

И все же в пределах одной и той же функции, скажем в качестве болеутоляющего средства, должно быть сходство в механизме действия аспирина. Роль обезболивающей молекулы состоит в том, что она каким-то образом препятствует действию молекулы, вызывающей боль. Каким же образом это осуществляется? Обезболивающая молекула может либо реагировать с молекулой, вызывающей боль, в результате чего изменяется структура, а следовательно, и способ воздействия этой последней, либо блокировать некоторые активные центры нервных окончаний, к которым обычно присоединяются молекулы, вызывающие боль, в результате чего возникает болевое ощущение.

Одной из довольно хорошо известных молекул, вызывающих боль, является нонапептид брадикинин, т. е. пептид, состоящий из девяти аминокислотных остатков. Он принадлежит к числу веществ, выделяемых кровью в местах повреждений, например в ранах или местах, инфицированных бактериями.

Этот пептид получается при отщеплении "хвоста" гигантской молекулы белка, входящей в гемоглобиновый комплекс, который осуществляет перенос кислорода из легких ко всем тканям организма.

Внутривенное введение брадикинина морской свинке вызывает бронхоспазм - резкое сокращение мускулов гортани, в результате которого затрудняется дыхание и часто может наступать удушье. Прием небольшой дозы аспирина за несколько минут до введения брадикинина полностью предотвращает бронхоспазм.

Однако, что довольно любопытно, аспирин не всегда является антагонистом брадикинина. Так, например, если вводить брадикинин морской свинке не внутривенно, а под кожу, животное начинает чесать и лизать это место, причем предварительный прием аспирина не изменяет эту реакцию. Таким образом, по-видимому, аспирин блокирует действие брадикинина не путем прямой атаки его молекулы; он может блокировать действие брадикинина, сам присоединяясь к некоторым (но не ко всем) типам рецепторных Центров, к которым обычно присоединяется брадикинин, вызывая раздражающий или болевой эффект.