Стрептомицин

После того как в Англии была продемонстрирована активность пенициллина как антибиотика, ученые в США начали поиски других пригодных антибиотиков. Особенно плодотворным источником такого нового антибиотика оказалась группа почвенных микробов, известная под названием стрептомицеты (или актиномицеты). В 1940 г. С. Ваксман из Университета Ратчерса сообщил о выделении антибиотика, названного актиномицином. В 1942 г. он выделил стрептотрицин, а в 1943 г. - стрептомицин. Поначалу стрептомицин казался чрезвычайно многообещающим антибиотиком, поскольку он активен как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий. Однако скоро стало ясно, что в ходе лечения бактерии часто вырабатывают резистентность по отношению к стрептомицину. Поэтому, хотя вначале он широко использовался для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых грамотрицательными бактериями, впоследствии он уступил место антибиотикам, открытым позже. Лишь при заболеваниях туберкулезом из-за особо высокой эффективности применение стрептомицина продолжается. Иногда его также назначают в небольших дозах в комбинации с пенициллином или сульфаниламидом. Открытие стрептомицина, последовавшее почти тотчас же вслед за открытием клинической ценности пенициллина, послужило резким толчком для поисков новых антибиотиков. Результатом этих поисков явилось наступление современной эры антибиотиков, большинство из которых обнаружено в культурах различных типов стрептомицетов. В течение последующих 30 лет были открыты тысячи новых антибиотиков, но лишь сравнительно немногие нашли сколько-нибудь значительное применение. Структуры этих антибиотиков весьма разнообразны.

Молекула стрептомицина - производное углеводов и поэтому содержит большое число атомов кислорода. Три основные составные ее части - стрептамин, стрептоза и глюкозамин

Эти компоненты связаны друг с другом такими же гликозидными связями, как и в полисахаридах (крахмал, целлюлоза и гликоген). В стрептомицине три вторичные аминогруппы: две аминогруппы стрептамина входят в состав гуанидиновых групп [H₂N-C(= NH)-NH-], а одна, входящая в глюкозамин, метилирована.

Свою популярность в терапии стрептомицин утратил в основном из-за открытия нового класса антибиотиков, известного под названием тетрациклины. Эти молекулы также вырабатываются стрептомицетами, однако их структура не имеет ничего общего со структурой стрептомицина. Все тетрациклины представляют собой производные нафтацена - соединения, состоящего из четырех конденсированных колец:

Нафтацен

Первый антибиотик этого класса был выделен из культуры Streptomyces aureofaciens в 1947 г. и назван ауреомицином. Он представляет собой 7-хлортетрациклин - одну из немногих встречающихся в природе органических молекул, содержащих атом хлора

7-хлортетрациклин (ауреомицин)

В 1957 г. было обнаружено, что мутантный штамм Streptomyces aureofaciens вырабатывает молекулу тетрациклина, не содержащую 6-метильной группы, но имеющую атом хлора в положении 7. Однако для антибиотической активности наличие хлора в положении 7 необязательно. При его удалении получается сам тетрациклин, ценный лекарственный препарат

Тетрациклин

Дальнейшая модификация структуры тетрациклина показала, что антибиотическая активность тетрациклина сохраняется при удалении и гидроксильной и метильной групп, находящихся в положении 6, в результате чего получается следующее соединение:

Тетрациклины являются антибиотиками с широким спектром действия, поскольку они активны не только против грамположительных и грамотрицательных бактерий, но также и против спирохет, риккетсий и даже некоторых крупных вирусов. Практически спектр их действия шире, чем спектр действия любого другого антибиотика. Они применяются в больших масштабах, чем любой другой антибиотик, не считая пенициллина. Полный синтез 6-деметил-6-дезокситетрациклина был осуществлен Р. Вудвордом в 1962 г., однако в тех количествах, в которых тетрациклины применяют в клиниках, легче и экономичнее получать их бактериальной ферментацией.

Другой антибиотик, обладающий широким спектром действия и также вырабатываемый стрептомицетами, имеет гораздо более простую структуру и производится синтетическим путем. По случайному совпадению, он является еще одним представителем редко встречающихся в природе молекул, содержащих в качестве заместителя хлор. Этот антибиотик, названный хлорамфениколом, используется не столь широко из-за возможного опасного побочного действия. Как и в случае ауреомицина, сделано довольно неожиданное наблюдение, что наличие или отсутствие атома хлора не сказывается на противобактериальной активности молекулы.

Хлорамфеникол может быть получен из метил-n-нитрофенилкетона

Бромирование дает бромметилпроизводное, при взаимодействии которого с аммиаком образуется первичный амин

Полученное ацетилпроизводное амина реагирует затем с формальдегидом, образуя первичный спирт

Этим завершается построение углеродного скелета данного антибиотика. Остается только восстановить кетон до спирта и заместить имеющуюся ацетильную группу дихлорацетильной

Молекула хлорамфеникола содержит два асимметрических атома углерода. Поскольку каждый из таких асимметрических центров может существовать в двух конфигурациях, возможны четыре стереоизомера

Стереоизомеры I-IV называются D-трео, L-трео, D-эритро и -эритро из-за их сходства с сахарами треозой и эритрозой.

В процессе синтеза всех четырех возможных стереоизомеров хлорамфеникола было обнаружено, что лишь один из этих четырех стереоизомеров обладает противобактериальной активностью. Этот активный изомер имеет L-трео-конфигурацию. Полагают, что антибиотическое действие хлорамфеникола обусловлено его способностью ингибировать синтез белка.