7. Семейство стероидов

От отвердения артерий до планирования численности семьи

В живых организмах синтезируется много молекул, называемых стероидами, выполняющих различные специфические биологические функции. Основной углеродный скелет всех этих молекул тем не менее одинаков. Некоторые из стероидов, например половые гормоны, хотя и синтезируются в небольших количествах, но обладают весьма мощным физиологическим воздействием. Стероид холестерин, наоборот, вырабатывается в изобилии, но до сих пор не выяснено, для каких целей природа его синтезирует.

Как и в случае морфина, стероиды можно рассматривать как производные фенантрена. Основной углеродный скелет стероидов состоит из четырех углеродных колец и называется циклопентано-пергидрофенантреновой циклической системой

Приставка пергидро означает, что к фенантрену присоединено столько атомов водорода, чтобы молекула стала насыщенной. Циклопентано означает, что структура содержит пятичленное кольцо.

Стероиды обладают интересным свойством: их строение зависит от того, в какой живой организм они входят. Стероиды, вырабатываемые животными, отличаются от стероидов, синтезируемых в растениях. Более того, растительные стероиды не включаются в метаболизм животного организма. Если животному необходимо дополнительное количество стероидов, то оно должно съесть другое животное, а не растение. Это резко отличается от поразительного единства жизни, которое мы видели ранее на таком примере, как универсальность анаэробного метаболизма глюкозы.

В качестве примера исключительной специфичности некоторых ферментов, участвующих в метаболизме, сравним структуру животного стероида холестерина со структурой растительного стероида ситостерина

Единственное различие между этими двумя молекулами состоит в том, что ситостерин содержит этильную группу (-CH₂CH₃) недалеко от конца боковой цепи. Даже стереохимическая конфигурация всех восьми асимметрических углеродных атомов в этих молекулах одинакова. И все же ситостерин в отличие от холестерина не усваивается высшими животными.

Рассмотрим теперь число возможных стереоизомеров для такой структуры, как холестерин. При наличии восьми асимметрических центров могут существовать 2⁸, или 256, стереоизомеров (см. приложение). Тем не менее ферменты, ответственные за синтез холестерина, настолько стереоспецифичны, что в природе существует лишь один из этих стереоизомеров.

Уже давно установлено, что холестерин является основным компонентом, входящим в состав желчных камней, но в действительности холестерин присутствует во всех тканях организма либо в виде свободного спирта, либо в виде эфира. Особенно высоко его содержание в нервной ткани, в спинном и головном мозге, где он составляет примерно шестую часть сухого веса. Иногда он выстилает стенки артерий, отчего артерии теряют эластичность и уменьшается внутренний диаметр кровеносных сосудов, что ухудшает циркуляцию крови и способствует повышению кровяного давления. Высокое содержание холестерина в крови, по-видимому, соответствует патологическому состоянию, называемому атеросклерозом, однако причина возникновения его все еще не выяснена.

Несмотря на то что холестерин был выделен в чистом виде еще в 1812 г., его структура не была полностью установлена до 1955 г. Одна из трудностей установления структуры холестерина наряду со сложной системой колец и наличием большого числа асимметрических центров состояла в том, что основной частью молекулы является насыщенный углеводород. Нереакционноспособность соединений этого класса затрудняет анализ путем разложения молекулы на фрагменты, поддающиеся идентификации, что является традиционным способом установления структуры. Разложение насыщенных углеводородов происходит лишь в жестких условиях, что часто приводит к появлению широкого набора небольших фрагментов, которые трудно различить и идентифицировать. К счастью, холестерина много, так что неудачный эксперимент не приведет к расходованию всех запасов вещества.

Важным этапом на пути исследования структуры холестерина было установление того факта, что холестерин включает такую же систему колец, как и кислота, входящая в состав желчи, - холевая кислота. Значение этого открытия состояло в том, что холевая кислота содержит на две гидроксильные группы больше, чем холестерин, и поэтому ее можно более легко и более систематично подвергнуть окислительному разложению. Сходство циклической системы холестерина и холевой кислоты было показано путем превращения обеих молекул в холановую кислоту

Дегидратация холестерина приводит к удалению гидроксильной группы и появлению в молекуле второй двойной связи

Присоединение водорода к этому диену создает новый асимметрический центр в положении 5. В результате получаются два стереоизомера - холестан и копростан

Из этих стереоизомеров только у одного - копростана - атом углерода в положении 5 имеет такую же конфигурацию, как и в холевой кислоте, и поэтому лишь копростан при окислении дает холановую кислоту

Дегидратацией холевой кислоты с последующим гидрированием получаемого при дегидратации продукта можно получить холанавую кислоту без образования новых асимметрических центров.

То, что холестерин содержит четыре кольца, можно определить по его молекулярной формуле C₂₇H₄₆O, поскольку образование кольца отражается на формуле молекулы так же, как и образование двойной связи, т. е. снижает число атомов водорода на два. Например, формула гексанов - C₆H₁₄, а формула циклогексана и гексенов - C₆H₁₂. Разветвление цепи не влияет на молекулярную формулу.

Двойную связь можно отличить от цикла, так как цикл в отличие от двойной связи не взаимодействует е водородом. Число двойных связей в молекуле можно определить, измеряя количество водорода, необходимое для насыщения молекулы. Один моль холестерина требует для образования насыщенной молекулы только 1 моль водорода, следовательно, холестерин содержит одну двойную связь. Если бы он представлял собой содержащий одну двойную связь спирт с открытой цепью, например аллиловый спирт CH₂=CH-CH₂OH, он соответствовал бы обобщенной формуле C_nH_2nO по аналогии с аллиловым спиртом, имеющим формулу C₃H₆O. Вместо этого холестерин C₂₇H₄₆O соответствует формуле C_nH_2n-8O. Он содержит на восемь атомов водорода меньше по сравнению со спиртом с открытой цепью, имеющим одну двойную связь, следовательно, в его состав входят четыре кольца.

Сведения о размере кольца получают, проводя окисление с раскрытием кольца, в результате которого получается дикарбоновая кислота. При последующем пиролизе (нагревании) этой кислоты из пятичленного кольца обычно получается соответствующий ангидрид, а из шестичленного - циклопентанон

Этот метод был использован при изучении структуры холестерина и холевой кислоты и для трех колец из четырех был получен правильный ответ. На основании полученных данных предположили,, что холестерин содержит два пятичленных кольца и два шестичленных. Это привело в 1928 г. к установлению структуры холестерина, хотя ошибочной, но принесшей предложившим ее ученым Нобелевскую премию.

К счастью, вскоре после этого было обнаружено, что при дегидрировании холестерина при помощи селена получается хризен и метилциклопентанофенантрен

Это привело к тому, что в 1932 г. была предложена правильная циклическая система холестерина. Для выяснения остальных деталей структуры, в основном ее стереоизомерии, понадобилось еще 23 года.

И здесь возникает вполне естественный вопрос - как же холестерин, столь сложная молекула, образуется в организме? Вопрос этот стал еще более интригующим после того, как стало известно, что биологический синтез холестерина может быть осуществлен при использовании в качестве источника атомов углерода одного лишь ацетата. Как же это происходит? Дать исчерпывающий ответ на этот вопрос трудно, однако в общих чертах процесс довольно прост, поскольку образование холестерина напоминает образование натурального каучука из изопрена.

Прежде всего три молекулы ацетата соединяются, образуя звено изопрена и двуокись углерода. Шесть изопреновых звеньев присоединяются друг к другу, и получается соединение с длинной открытой цепью, называемое скваленом. Затем сквален циклизуется, образуя стероид ланостерин - предшественник холестерина.

Как было показано выше для цикла образования лимонной кислоты, ацетат или уксусная кислота активируются, реагируя с коферментом A (RSH), с образованием тиолового эфира, называемого ацетилкоферментом А

Эта реакция, а также последующие реакции биосинтеза ланостерина катализируются ферментами. Для каждой реакции существует свой весьма специфический фермент (гл. 3).

В результате отщепления слабокислого протона (соседнего с карбонильной группой) образуется анион, который может атаковать другую молекулу ацетилкофермента А

Следующая стадия образования биологически активного изопренового звена из ацетата - это нуклеофильная атака ацетоацетилкофермента А еще одним анионом ацетилкофермента А

Гидролиз одной из карбоксильных групп и восстановление другой дают мевалоновую кислоту

При дегидратации и декарбоксилировании мевалоновой кислоты образуется пятиуглеродный скелет изопренового звена (ср. с формулой изопрена, приведенной выше)

Этот изопентениловый спирт активируется при помощи АТФ, давая эфир пирофосфорной кислоты, который служит основным изопреновым звеном при биосинтезе

При влечении сэкономить свои деньги не во вред первоклассности секса, находите возбуждающых шлюх на страничках веб портала https://prostitutkikrasnodaraonline.net. Здесь отобраны верные анкеты девушек разных возрастов.