Биосинтез сквалена

При образовании сквалена в результате соединения шести изопреновых звеньев в первой стадии изомеризации двойная связь из менее стабильного концевого положения переходит в более стабильное неконцевое положение. Затем пирофосфат-анион отщепляется и образуется аллильный катион, аналогичный катиону, образующемуся при полимеризации изопрена в лабораторных условиях.

Образовавшийся аллильный катион присоединяется к молекуле изопренилпирофосфата, не претерпевшей перегруппировки, в результате чего возникает новый катион.

Для дальнейшей полимеризации по типу "голова к хвосту" этот катион должен потерять протон и пирофосфат-анион, чтобы получился новый аллильный катион.

В результате присоединения еще одного звена изопренилпирофосфата образуется молекула, состоящая из трех звеньев, называемая фарнезилпирофосфатом. В отличие от цис-структуры полиизопренового натурального каучука двойные связи в фарнезилпирофосфате являются транс-связями.

Присоединение двух молекул фарнезилпирофосфата по типу "голова к хвосту" дает сквален

Близость структур сквалена и циклической системы стероидов становится очевидной, если написать структуру сквалена иначе.

Электрофильный окислитель, обозначенный НО⁺, может инициировать циклизацию, в результате которой сквален превратится в стероид^*

^* (Окисление одной из двух концевых двойных связей сквалена недавно было осуществлено в лаборатории. При этом был получен эпоксид

Катализируемое кислотой раскрытие кольца эпоксида приведет к изображенной в тексте циклизации, в результате чего образуется стероид.)

Процесс образования скелета ланостерина из этого стероидного карбониевого иона включает два гидридных сдвига и два метальных сдвига

Превращение сквалена в ланостерин завершается отщеплением протона

Несомненно, ряд реакций, аналогичный приведенному, который начинается с уксусной кислоты, а приводит к стероиду, например ланостерину, сильно отличается от обычных реакций случайного столкновения молекул, наблюдаемых в небиологических системах.

Тщетно искать в этом случае молекулу циклопентанопергидрофенантрена. Приведенные выше реакции обладают высокой степенью стереоспецифичности, катализаторами для них служат ферменты и превращение идет строго направленно - образуется ряд определенных стереоизомеров, отбираемых среди тысяч возможных в столь сложных системах, как эта. Это и есть чудо природного органического синтеза.

Доказательства того, что изображенные выше реакции действительно происходят так, как это показано, получены главным образом в экспериментах с мечеными атомами. В общих чертах метод состоит в следующем: молекулу, меченную в определенном положении радиоактивным изотопом, вводят в биологическую систему, а затем выделяют молекулу, которая, как полагают, образовалась из исходной введенной молекулы, и систематически разрушают полученную таким путем молекулу для того, чтобы установить положение радиоактивного атома. В 1964 г. доктору Конраду Блоху и его коллегам за выполнение этой чрезвычайно важной работы была присуждена Нобелевская премия.

Так, если уксусную кислоту, меченную углеродом-13 по гидроксильной группе, ввести в систему, способную синтезировать мевалоновую кислоту (см. выше), то мечеными будут все три углеродных атома мевалоновой кислоты, несущих кислород.

Если уксусную кислоту пометить углеродом-13 по метильной группе, то меченными ¹³C оказываются участки мевалоновой кислоты, не связанные с кислородом.

Аналогичные исследования показали также, что в ходе биосинтеза ланостерина должно происходить два метальных сдвига, поскольку метильная группа, находящаяся в положении 8 стероида-предшественника, оказывается в ланостерине в положении 14, а метильная группа, находящаяся в молекуле стероида-предшественника в положении 14, оказывается в ланостерине в положении 13 (в изображенных ниже реакциях радиоактивный углерод ¹⁴C отмечен звездочкой).

Наконец, правильность предложенной схемы в целом подтверждается тем, что меченый сквален, полученный из меченной по метальной группе уксусной кислоты, при добавлении его к измельченной печеночной ткани (служащей источником необходимого фермента) образует ланостерин и холестерин, меченные в соответствующих местах.

Биосинтез холестерина в тканях животного - это высокопродуктивный процесс. Общее содержание холестерина в организме человека в среднем составляет около 200 г, причем назначение его неизвестно. Было показано, что холестерин в результате метаболизма распадается в организме, образуя желчную кислоту и стероидные гормоны, однако потребность организма в этих веществах невелика по сравнению с тем количеством холестерина, которое синтезируется.