Угроза резистентности

Успехи применения пенициллина (точнее, бензилпенициллина) в лечении болезней, вызываемых различными бактериями, вначале были поистине сенсационными. Чувствительными к нему оказались и стафилококки, являющиеся возбудителями подчас очень серьезных заболеваний. Известный английский микробиолог Г. Дж. Роджерс говорит об этом так: "Если бы стафилококками был заражен пациент, находящийся в больнице, его шансы на успешное излечение пенициллином выражались бы отношением 1 : 3. Вне больницы надежда на успех действия пенициллина больше, так как в больницах широко распространились штаммы стафилококков, на которых это средство уже не действует...

Подобные случаи отмечены и с другими антибиотиками. По-видимому, бактерии всегда могут приспособиться к нежелательным факторам внешней среды и спастись от угрозы изобретаемых нами средств. Сейчас у нас еще есть преимущества перед патогенными микроорганизмами, но вечно это продолжаться не может..."

Почему же именно больницы стали рассадником стафилококков, сопротивляющихся действию пенициллина? Уже со времени первого применения пенициллина стало известно, что некоторые стафилококки невосприимчивы к нему. Естественно, что чувствительные к пенициллину штаммы подвергаются в больнице большей опасности, чем вне ее. Так, использование антибиотиков ведет к нарушению естественного равновесия между чувствительными и резистентными стафилококками, причем последние находятся в более выгодном положении.

Такому же натиску антибиотиков подвергаются стафилококки на заводах по производству антибиотиков и на фермах, где антибиотики добавляются в корма, предназначенные молодняку.

В 1965 году доктор М. Бетинова опубликовала результаты исследования встречаемости стафилококков в верхних дыхательных путях у самых разных групп людей. Тут и доноры крови из Братиславы, и жители нескольких хуторов в Словацких Рудных горах, и люди, работающие на предприятиях по производству антибиотиков, и рабочие ферм, где применяют подкормку антибиотическими препаратами, больные и медицинский персонал двух клиник.

Все штаммы стафилококков, выделенные из дыхательных путей у людей перечисленных групп, были испытаны на чувствительность к пяти наиболее часто применяемым антибиотикам - бензилпенициллину, стрептомицину, хлортетрациклину, эритромицину и хлорамфениколу. На предлагаемой схеме показан процент резистентных стафилококков в отдельных группах. Как видно, устойчивость к антибиотикам сильнее всего в больничной среде, где стафилококки имеют постоянный контакт с антибиотиками. В этих условиях происходит снижение численности чувствительных и увеличение численности устойчивых бактерий. Такое же положение и на предприятиях по производству антибиотиков.

Еще ярче проявляется эта картина, если рассматривать влияние среды по каждому антибиотику отдельно, как это показано на другой схеме, заимствованной из той же работы М. Бетиновой. Какие выводы можно сделать из этих наблюдений?

Стафилококки, выделенные у людей, мало соприкасавшихся с антибиотиками, характеризуются своего рода равновесным состоянием, устанавливающимся между чувствительными и резистентными штаммами. Стафилококки, выделенные из дыхательных путей у служащих фермы, имеющих дело с хлортетрациклином, имеют большое число устойчивых к этому препарату бактерий (в обычной популяции резистентных к хлортетрациклину стафилококков вообще не обнаружено). Служащие предприятий, производящих пенициллин и хлортетрациклин (а ранее и стрептомицин), нередко являются носителями стафилококков, устойчивых к этим трем антибиотикам. В дыхательных путях пациентов и персонала клиник, где применялись все пять антибиотиков, очень часто встречались стафилококки, устойчивые к этим препаратам.

Распространение резистентности к антибиотикам у стафилококков, выделенных из верх них дыхательных путей людей, находившихся в различных условиях

Каким же путем избегают гибели стафилококки, резистентные к пенициллину? Было установлено, что они способны обезвредить молекулу пенициллина, изменив ее структуру в самом слабом месте. Устойчивые стафилококки вырабатывают фермент, который может разрушить молекулу бензилпенициллина при добавлении к ней молекулы воды. При этом процессе, называемом гидролизом, образуется соединение, безвредное для микробов. Фермент, способствующий реакции "обезвреживания", называется пенициллиназой. Его возникновение вызывается присутствием в среде пенициллина. Таким образом, процесс образования стафилококками пенициллиназы может по потребности "включаться" и "выключаться". Бактерии не загружают свой биохимический аппарат производством фермента, необходимого лишь при появлении опасного для них пенициллина^*. Нечто подобное мы уже описывали в 12-й главе, когда рассказывали об образовании ферментов, необходимых для использования лактозы. С 1969 года нам известна и химическая структура пенициллиназы, вырабатываемой стафилококками. В построении ее молекулы участвуют 257 структурных единиц двадцати аминокислот, соединенных в различной последовательности.

^* (Ферменты, которые вырабатываются клетками лишь в ответ на действие того или иного фактора, носят название индуцированных, или адаптивных, в отличие от конститутивных ферментов, всегда содержащихся в клетке или вырабатываемых ею. - Прим. ред.)

Резистентность стафилококков к пяти антибиотикам

Другие бактерии образуют ферменты, которые разрывают связь между основным ядром молекулы бензилпенициллина и ее боковой цепочкой, в результате чего молекула распадается на две части. Трудно сказать, имеет ли это расщепление молекулы пенициллина защитный характер, поскольку одна из полученных частей не совсем безвредна для бактерии.

Действие микробных ферментов на молекулу пенициллина. Пенициллиназа раскрывает β-лактамное кольцо, вследствие чего пенициллин теряет дееспособность. Ацилаза отщепляет боковую цепочку молекулы, оставляя лишь 6-аминопенициллановую кислоту. Из нее и получают в настоящее время полусинтетические пенициллины

Ученые используют это расщепление молекулы в собственных целях: изменяют молекулу пенициллина таким образом, чтобы пенициллиназа не смогла подвергнуть ее цепочку молекулы от ее ядра, получают так называемую 6-аминопенициллановую кислоту. Это вещество само по себе является слабым антибиотиком, но, поскольку оно образовалось за счет потери боковой цепочки бензилпенициллина, есть возможность путем обратного синтеза получить пенициллины с другими боковыми цепочками, в том числе и такие, которые противостоят действию пенициллиназы.

Схема получения 6-аминопенициллановой кислоты и структура наиболее известных полусинтетических пенициллинов

Это открытие было сделано группой английских исследователей, работавших в сотрудничестве с Чейном. Они присоединили к 6-аминопенициллановой кислоте вместо радикала бензила группу диметоксибензила и таким образом получили новый пенициллин, отлично противостоящий действию пенициллиназы. Этот первый полусинтетический пенициллин известен в медицине под названием метициллина. Его применяют против стафилококков, резистентных к бензилпенициллину.

К ядру молекулы пенициллина можно присоединять и многие другие боковые группы. Таким путем был получен препарат оксациллин, успешно заменивший своего предшественника. Оксациллин можно принимать в таблетках, тогда как метициллин вводится в организм исключительно путем инъекции. Первые сообщения о новых пенициллинах появились на страницах научных журналов в 1959 году, а через несколько лет фирмы, вырабатывающие антибиотики, буквально наводнили печать сведениями о сотнях новых препаратов, лучшие из которых появились в продаже. Среди них стоит упомянуть хотя бы один - ампициллин. Этот препарат, также лишь незначительно отличающийся строением своей боковой группы от бензилпенициллина, обладает существенно новым свойством - он эффективен против грамотрицательных бактерий.

Сейчас имеются уже многие производные ампициллина, также действующие на грамотрицательные бактерии. Хотелось бы привести хотя бы один пример их использования. Когда в 1967 году чехословацкий самолет потерпел аварию в Канаде, четыре пассажира с тяжелыми ожогами оказались зараженными бактериями Pseudomotias aeruginosa. Против инфекции были бессильны девять различных антибиотиков, среди них и три новых пенициллина. Потерпевших вылечили карбенициллином.