Глава девятая. "Король умер, да здравствует король!"

"Гипотеза Л. А. Зильбера, казавшаяся современникам фантастической, неправдоподобной, неизменно встречавшая острую критику, стала теорией канцерогенеза, основанной на неопровержимых экспериментальных доказательствах", - писал в 1970 году сын и научный последователь Л. А. Зильбера - Л. Л. Киселев. А в 1984 году В. М. Жданов опубликовал статью "Развитие и закат вирусогенетической теории рака". Статья заканчивалась словами: "Следует отметить большую плодотворность вирусогенетической теории рака, значение которой в патологии можно сравнить со значением Птолемеевской системы в астрономии. На смену последней пришла система Коперника. На смену вирусогенетической теории рака приходит транспозонная теория. Король умер. Да здравствует король!"

Как совместить эти две цитаты и можно ли вообще это сделать? Что же произошло за эти 14 лет и почему оценки вирусогенетической теории рака так изменились? Может быть, дело в личной недооценке Ждановым теории Зильбера и ее творца? Нет, это не так. В статье Жданова есть такие слова: "Потребовался совершенно новый подход к монистическому пониманию механизмов вирусного канцерогенеза, а эту задачу выполнил Л. А. Зильбер - основатель вирусогенетической теории рака и других неопластических процессов. Сама по себе мысль о возможной вирусной этиологии рака была не нова, так как она высказывалась и до открытия вирусов птичьего миелобластоза и саркомы Рауса, так и особенно после этих открытий. Заслуга Л. А. Зильбера, выступившего впервые с изложением своей концепции в 1944 - 1945 годах, состояла в том, что он предугадал своеобразный механизм вирусного канцерогенеза, отличный от механизма вирусной инфекции, смело распространив механизм лизогении у бактерий для объяснения вирусного канцерогенеза.

Основной идеей вирусогенетической теории рака являлось положение, согласно которому при неопластическом процессе происходит интеграция вирусного генома с клеточным, и поэтому рак относится не к инфекционным, а к интеграционным процессам. Физическим или химическим канцерогенам в этой теории была отведена роль индукторов или провокаторов активности онкогенных вирусов. Таким образом, была создана унитарная теория канцерогенеза. Л. А. Зильбер предполагал, что опухолеродный вирус являлся своего рода спусковым крючком, включавшим цепь событий, конечным итогом которых являлось превращение нормальной клетки в опухолевую..." О какой же недооценке может идти речь? Нет, тут дело в другом.

Как это ни парадоксально, но причиной столь "сурового" обращения Жданова с вирусогенетической концепцией рака в 1984 году явились... колоссальные успехи в ее развитии. Следуя по пути, указанному Л. А. Зильбером, ученые за последние десятилетия открыли так много новых фактов, что под их грузом сама вирусогенетическая концепция рака вдруг кому- то показалась Птолемеевской системой, то есть системой взглядов, хотя и полезной в частностях, но абсолютно неверной в основном, в самом главном. Мы сказали: "Кому-то показалась", но ведь среди них не "кто-то" безымянный, а сам Жданов - универсальнейший специалист в области и общей, и молекулярной, и онковирусологии! Что же привело к такой парадоксальной ситуации, какие именно факты столь существенно отразились на оценке всех концепций в целом?

Кратко говоря, за последние два десятилетия в вирусогенетическую концепцию рака "вошли", а точнее - из нее "вышли" две крупные группы новых фактов: обратная транскрипция и учение об онкогенах. Об обратной транскрипции мы говорили много в предыдущей главе, вспомним о ней и дальше. А сейчас надо хотя бы кратко рассказать об онкогенах.

Исследования 70-х годов, когда научились идентифицировать отдельные вирусные гены, показали, что в структуре онкогенных вирусов содержатся особые гены, ответственные за клеточную трансформацию и образование опухолей в организме. Впервые такое открытие было сделано опять-таки на вирусе саркомы Рауса. В 1970 году в геноме этого вируса нашли специальный ген, который назвали саркген -SRC-ген, или онкоген, отличающийся от трех других генов, кодирующих соответственно внутренние белки (gag-ген), поверхностные белки (env-ген) и ревертазу (pol-ген). Затем аналогичные гены обнаружили в составе других ретровирусов, а также мелких (ОВ40) и крупных (герпес) ДНК-содержащих вирусов.

Способность вирусов к злокачественной трансформации клеток впервые стала реально ассоциироваться с активностью специальных генов, продуцирующих конкретные онкобелки, химические свойства которых хорошо изучены.

Позднее установили клеточное происхождение вирусных онкогенов. Впервые наиболее четко это положение обосновал советский ученый А. Д. Альтштейн еще в 1973 году, показав, в частности, что у ретровирусов онкогены не нужны для репликации, а у ДНК-содержащих опухолеродных вирусов они в ходе эволюции стали необходимыми для репликации и поэтому, перестав быть клеточными генами, превратились в гены вирусные.

Особый интерес представляют онкогены ретровирусов, так как все они имеют гомологичные участки в геноме нормальных и опухолевых клеток, так называемые протоонкогены. Непостижимо, но факт: генетические структуры, открытые в составе весьма специфических агентов - ретровирусов птиц и некоторых млекопитающих, "подаренных" медицине и биологии энтузиастами-сторонниками и последователями вирусной теории рака - оказались необходимыми и обязательными элементами нормального генотипа не только животных, но и человека. Более того, выяснилось, что эти элементы принимают активное участие в процессе злокачественной трансформации клеток, независимо от того, под действием какого фактора она произошла: физического, химического или биологического, включая вирусы. Как тут не вспомнить слова выдающегося французского ученого лауреата Нобелевской премии Ж. Моно: "Что верно для кишечной палочки, то верно и для слонов?"

Итак, онковирусология дала в руки медиков и биологов исключительную возможность - с помощью открытых ею ретровирусов "метить" гены рака в нормальных и опухолевых тканях. И не просто метить, но и устанавливать степень активности. Специальные методы позволяют определить степень активности каждого онкогена (уровень его экспрессии, способности с большей или меньшей интенсивностью синтезировать на себе как на матрице информационную РНК, транслирующуюся затем в специфические онкобелки) и связать ее с той или иной формой и стадией злокачественного новообразования. И все это за полтора десятилетия!

Хорошо охарактеризовали сегодняшнее состояние рассматриваемой проблемы ленинградские онкологи И. Ф. Сейц и П. Г. Князев, заключая свою книгу "Молекулярная онкология":

"Все величие прогресса в познании опухолей в наше время можно продемонстрировать сопоставлением нынешнего уровня знаний об опухолях со следующими высказываниями выдающихся представителей науки.

Р. Вирхов: "Никто, даже под пыткой, не мог бы сказать, что же такое на самом деле раковая клетка".

Дж. Гриншнейн: "По каким-то непонятным причинам исследования в области рака стали кладбищем для многих научных репутаций"...

Примерно 80 и 40 лет, соответственно, отделяют нас от этих безрадостных мыслей исследователей, знавших о раке много больше своих современников. Но какие изменения произошли за это время!"

Добавим: почти все это дали онкологии вирусологи, страстно желавшие выделить и изучить вирусы рака. Фактически же, выделив несколько вирусов, в основном достаточно экзотических, вирусологи научились (повторим!) метить и исследовать гены рака, но при этом... потеряли вирус. Да, да! Мы не оговорились: онковирусология, достигшая столь впечатляющих успехов, по словам тех же процитированных выше авторов "потерпела в принципе серьезную неудачу в достижении основной своей цели - поиске и доказательстве существования реальных вирусов, вызывающих рак у человека. Сегодня реально можно говорить, по-видимому, лишь об одном злокачественном заболевании человека, ассоциированном с онкогенным ретровирусом, а именно - Т-клеточной лейкемии. Других надежных свидетельств связи опухолевых заболеваний человека с вирусами в настоящее время нет".

Главным успехом онковирусологии наших дней следует считать открытие онкогенов - дискретных материальных генетических элементов в структуре ДНК клеток, ответственных за индукцию злокачественных опухолей у человека и животных. Это направление исследований, по-видимому, наиболее перспективно в современной теоретической онкологии. Онкогены обнаружены в геномной ДНК не только животных, но и человека, а вероятность их участия в индукции опухолей продемонстрирована молекулярно-биологическими экспериментами. Изучение вирусного канцерогенеза внесло ценный вклад в теоретическую онкологию и в расшифровку молекулярных механизмов канцерогенеза, причем концепция онкогенов, рожденная в недрах онковирусологии по мнению Сейца и Князева, возможно, станет фундаментом универсальной теории онкогенеза. Универсальной, но не вирусной - добавим мы.

Вот уж поистине - горе от ума! После стольких лет исканий, борьбы, открытий прийти к отрицанию изначальной идеи, что все виды рака вызываются вирусами (помните о "спусковом крючке" Зильбера!). Именно эти соображения, по-видимому, и заставили В. М. Жданова поставить в заголовок своей статьи столь жесткие слова - "Развитие... и закат (!) вирусогенетической теории рака". Все было бы совсем печально, если бы не он сказал в той же статье: "На смену вирусогенетической теории приходит транспозонная теория". Но можно ли так ставить вопрос? Такая ли уж пропасть между вирусами и транспозонами, как между Птолемеем и Коперником?

Мы не имеем возможности говорить здесь подробно о транспозонах. Самое главное о них мы сообщили в предыдущей главе. Сейчас для нас важно как можно тщательнее сравнить их с вирусами и решить, "кто есть кто". И здесь нам более всего помогает... сам В. Д. Жданов. "Если считать транспозоны важными генетическими элементами, которые не только способны перемещаться внутри генома, но и транслодировать в нужные области некоторые гены из прочно заблокированных участков генома, то становится понятной и биологическая роль ДНК-провирусов как особого класса транспозонов (подчеркнуто нами. - Д. Г., Вл. С.), имеющих к тому же собственные гены, которые, став клеточными, принимают определенное участие в клеточной дифференциации... пролиферации и регенерации..."

Здесь надо сделать важное отступление. До сих пор слово вирус мы употребляли в общем достаточно однозначно, и лишь с помощью прилагательных инфекционный и интеграционный подразделили их на две принципиально разные группы. Всего на две! Получается, что для нас "все кошки серы". Такая приблизительность опасна для столь деликатного дела, как решение судьбы целой концепции.

И в доказательство приведем данные Е. Р. Заборовского о том, что существует по меньшей мере пять различных категорий таких агентов среди ретровирусов, отличающихся друг от друга самым существенным образом.

Прежде всего это саркомные вирусы, способные индуцировать после короткого инкубационного периода появление саркомы почти у 100 процентов чувствительных к ним животных и определенным образом трансформировать клетки в культуре. (Заметим, что это типичные вирусы. Типичные - в том смысле, который вкладывал в этот термин Д. И. Ивановский в 1982 году и который вкладывает в него сегодня любой медик и даже человек, не связанный ни с биологией, ни с медициной, но знающий о вирусах как пациент.) Типичный представитель этой группы агентов - хорошо известный нам вирус саркомы Рауса.

Две другие группы составляют, в общем, типичные вирусы, вызывающие лейкозы (по существу, тоже злокачественные новообразования только системного характера) у восприимчивых животных и трансформирующие клетки в культуре. Сюда относится и возбудитель Т-клеточного лейкоза человека (единственный, как мы уже говорили, достоверный возбудитель опухолевого процесса у человека). Две группы возбудителей лейкозов (I и II типа) отличаются по длительности инкубационного периода.

Четвертая группа ретровирусов может вызвать так называемые лимфоцитарные лейкозы (обусловливать злокачественную трансформацию лимфоцитов) у некоторых чувствительных животных после весьма длительного латентного периода. В культурах ткани размножаются без видимых цитопатогенных изменений. Эти агенты - тоже вирусы, но относящиеся скорее к латентным и "медленным" представителям царства Вира. В их природе много загадочного, но тем не менее слово вирус к ним еще вполне применимо.

Но вот последняя, пятая, группа обозначается как неонкогенные (эндогенные) ретровирусы, не вызывающие никаких обнаруживаемых изменений ни в организме животных, ни в культуре ткани. Что же это такое? Кому придет в голову назвать эти образования вирусами? Только специалисту - молекулярному онковирусологу, который для их выявления использует препараты обычных ретровирусов (например, при постановке реакции молекулярной гибридизации). Всякий другой биолог назовет это образование геном, а современный молекулярный биолог - транспозоном. Вот и сомкнулись понятия вирусы и транспозоны.

А теперь мы можем поставить точку еще над одним "i": вирусы, подобные эндогенным ретро (или проретро) вирусам, никак нельзя отнести к категории живых существ, аналогичных вирусу кори или оспы: они не "борются" за свое существование, не "озабочены" продолжением жизни своего собственного вида (как это делает, например, вирус гриппа), они - часть генетического аппарата клетки, они живое вещество (и тут Д. Голубев абсолютно согласен с В л. Солоухиным), участвующее, как уже говорилось, в процессах эмбриогенеза, дифференциации, пролиферации и регенерации. Но, как справедливо отмечает В. М. Жданов, "любая биологическая система не является абсолютно совершенной, что можно отнести и к транспозонам. Захват и перенос ими под сильные промоторы генов, регулирующих функциональную активность биологически важных белков, которыми являются протеин-киназы, может иметь катастрофические последствия, нарушая строго сбалансированный рост клетки и превращая нормальную клетку в раковую. Такова плата за полезную деятельность транспозонов".

Сегодня слово вирус звучит недостаточно конкретно применительно к таким разным объектам, как эпидемические (инфекционные) вирусы, с одной стороны, и ретровирусы - с другой. Ретровирусы - это не просто семейство РНК-содержащих вирусов, это особый класс подвижных генетических элементов, иногда обладающих некоторыми свойствами вирусов инфекционных (вирус саркомы Рауса), но часто начисто лишенных их (эндогенные проретровирусы). Однако необходимость более четкой терминологической идентификации понятий ни в коей мере не умаляет значения вирусогенетической концепции онкогенеза Л. А. Зильбера, который термином "интеграционный вирус" в значительной степени детерминировал принципиальную отличность этих агентов от возбудителей острых инфекционных заболеваний. Сейчас в этот вопрос можно внести значительно большую определенность. Дело заключается в том, что не ретровирусы напоминают транспозоны, а некоторые транспозоны ведут себя как вирусные частицы. Отсюда следует, что открытие первых онкогенных ретровирусов в начале XX века, по существу, было открытием первых транспозонов. Так что "король" не умер, а продолжает здравствовать!