Синтетические противомалярийные средства

Поиски легко синтезируемых производных хинина начались в Германии в годы первой мировой войны. Любопытно отметить, что в первую мировую войну в отличие от второй мировой войны источники хинина находились в руках союзников.

Немецкие химики начали с метиленового синего, который, как стало известно еще в 1891 г., обладает некоторой противомалярийной активностью.

Метиленовый синий

В результате ряда модификаций структуры различных частей молекулы метиленового синего они получили первый синтетический противомалярийный препарат, названный памахин. Памахин представляет собой 6-метоксихинолиновый фрагмент хинина, содержащий в положении 8 диалкиламиноалкиламинную боковую цепь.

Дальнейшие опыты привели, однако, к созданию менее токсичной молекулы, оказывающей более эффективное воздействие при обострениях малярии. Этот препарат был назван атебрином (известен также как хинакрин или мепакрин); в его молекуле имеется такая же боковая группа, как и в памахине, а также ароматическое кольцо, замещенное атомом хлора. Атебрин широко применялся в армии союзников в годы второй мировой войны.

Упрощенный вариант атебрина, названный хлорохином, в годы войны также получил распространение как противомалярийное средство.

Однако ни хлорохин, ни атебрин, ни даже сам хинин не могли предотвратить вспышки заболеваний малярией типа P-yiyax, что; привело к повторному исследованию 8-аминохинолиновой структуры памахина, первого синтетического противомалярийного препарата. В 1945 г., когда война была уже почти закончена, работа по изменению структуры боковой цепи привела к созданию пентахина, а затем примахина и наиболее безопасных и сильнодействующих представителей класса 8-аминохинолинов.

Полученный в результате многолетних усилий примахин отличался от памахина лишь наличием у последнего двух этильных групп на конце боковой цепи. Это отличие, однако, является весьма существенным; в примахине из-за отсутствия этильных групп в молекуле имеется концевая группа NH₂, способная к образованию водородной связи.

В Англии в результате исследований, проведенных во время второй мировой войны, были синтезированы соединения совершенно иного типа, обладающие противомалярийной активностью. Примером может служить хлоргуанид

Хлоргуанид

К сожалению, употребление противомалярийных средств этого типа, по-видимому, привело к появлению устойчивых штаммов возбудителей малярии. Некоторые из этих штаммов устойчивы также по отношению к синтетическим противомалярийным средствам других типов, что вынуждает вновь обращаться к природному противомалярийному препарату хинину. В настоящее время поиски эффективных синтетических противомалярийных препаратов продолжаются с новой силой из-за неожиданного и тревожащего появления устойчивых штаммов возбудителей этой старой болезни^*.

^* (Говорят, что микроорганизмы являются устойчивыми (резистентными) по отношению к действию химического препарата, если культура этих микроорганизмов была получена в результате отбора форм, на которые данный препарат не оказал воздействия. При размножении таких организмов возникает многочисленная устойчивая по отношению к действию этого препарата популяция. Мутантные формы (обладающие отличиями в коде ДНК для данного гена или генов) обычно появляются случайно, однако их появление может быть вызвано радиоактивным облучением половых клеток родителей или действием некоторых химических веществ, например азотистого иприта. Первым шагом естественного отбора поэтому является появление измененных по данному признаку форм. Далее отбор может идти либо с сохранением этого признака, либо наоборот. В данном случае в ходе естественного отбора предпочтение получили плазмодии, устойчивые по отношению к синтетическим противомалярийным препаратам.)