Сульфаниламид

Современная эра химиотерапии, когда для лечения применяют синтезированные в лаборатории органические вещества, началась лавинообразным увеличением числа исследований во всем мире после опубликования в 1936 г. сообщения о том, что давно известная молекула сульфаниламида обладает почти сверхъестественной силой излечивать самые различные инфекционные заболевания, часто смертельные для человека. Впервые сульфаниламид был синтезирован в 1908 г. и к моменту открытия его "чудодейственных" свойств его уже получали тоннами недорогими способами и использовали в качестве промежуточного соединения в производстве красителей.

Молекула сульфаниламида поразительно проста, так же как и молекула аспирина. Он представляет собой анилин (фенил-амин), замещенный в пара-положении сульфамидной группой

В отличие от хинина, являющегося специфическим средством против малярии, сульфаниламид и его производные активны по отношению к широкому ряду инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями. Даже если сравнивать его с пенициллином, который весьма популярен, но активность которого ограничена грамположительными бактериями (бактерии, окрашиваемые по Граму), сульфаниламид может разрушать как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Его применяют для лечения малярии, туберкулеза, проказы, менингитов, пневмонии, скарлатины, бубонной чумы, инфекционных заболеваний дыхательных путей и инфекционных заболеваний кишечного и мочевого трактов.

Несмотря на простоту молекулы сульфаниламида, в результате интенсивных исследований, последовавших вслед за открытием противомикробной активности сульфаниламидных препаратов, было синтезировано около 10000 структурных модификаций этой молекулы. Однако только около тридцати производных нашли практическое применение в медицине.

Как же было сделано это открытие? Исследования избирательного окрашивания бактерий красителями показали, что некоторые красители обладают способностью убивать микробы in vitro, т. е. в культуре бактерии, находящейся вне живого организма. Появилась надежда, что такая же противомикробная активность будет наблюдаться и in vivo, т. е. внутри инфицированного живого организма. Однако результаты испытаний, проведенных in vitro и in vivo, плохо коррелировали друг с другом. Поэтому укоренившаяся практика отбора соединений по их противобактериальной активности путем испытаний in vitro постепенно стала уступать прямым испытаниям in vivo, обычно проводимым на зараженных мышах.

Немецкие химики, занимавшиеся синтезом красителей, в 1935 г. обнаружили, что введение в краситель сульфамидной группы (-SO₂NH₂) повышает прочность окраски шерсти. Зная об этом, они ввели сульфамидную группу в азокраситель и получили пронтозил

Испытания пронтозила in vivo обнаружили его противобактериальную активность, хотя при испытаниях in vitro он был неэффективен. Причиной этой кажущейся несообразности был не известный в то время факт, что в результате метаболизма в организме животного пронтозил разлагается с образованием сульфаниламида. Сам по себе пронтозил не обладает противобактериальной активностью. Следовательно, счастливым обстоятельством можно считать то, что испытания in vivo были включены в обычные методы проверки бактериологической активности соединений.

Немецкие химики, однако, не придали большого значения различиям результатов испытаний in vitro и in vivo. Но французские химики, работавшие в Пастеровском институте, обратили на это внимание и решили синтезировать ряд структурных модификаций пронтозила. Они обнаружили, что самые различные азокрасители, содержащие сульфаниламидный фрагмент пронтозила, обладают почти одинаковой противострептококковой активностью in vivo. Однако стоило только модифицировать сульфаниламидную часть молекулы путем замещения сульфамидной группы (-SO₂NH₂), например карбоксамидной (-CONH₂) или нитрильной группой (-CN), как противобактериальная активность исчезла.

Таким образом было установлено, что противобактериальная активность связана с сульфаниламидной частью молекулы красителя; кроме того, исследователи предположили, что эта активность обусловлена метаболическим расщеплением азогруппы (-N=N-). Проверяя эту гипотезу, они обнаружили, что в организме животного пронтозил действительно превращается в сульфаниламид и что сам сульфаниламид обладает такой же активностью, как и исходный краситель.

Как же действует эта небольшая молекула, подобная "чудесной пуле", столь метко убивающей бактерию и не приносящей никакого вреда живым клеткам? Хотя в большинстве случаев механизм действия лекарственных препаратов детально неизвестен, сульфаниламид представляет исключение.

Сульфаниламид убивает бактерии, включаясь в синтез фолиевой кислоты. Синтез фолиевой кислоты чрезвычайно важен для жизнедеятельности бактерий. Животные клетки сами не синтезируют фолиевую кислоту, однако она является необходимым компонентом в их "рационе". Вот почему сульфаниламид токсичен для бактерий, но не для человека.

Фолиевую кислоту можно для наглядности представить состоящей из трех компонентов - производного птеридина, молекулы n-аминобензойной кислоты и глутаминовой кислоты (весьма распространенной аминокислоты).

Сульфаниламид мешает биосинтезу фолиевой кислоты, конкурируя с n-аминобензойной кислотой за включение в молекулу фолиевой кислоты. Структура сульфаниламида близка к структуре n-аминобензойной кислоты, что позволяет молекуле сульфаниламида "ввести в заблуждение" ферменты, отвечающие за связывание всех трех частей молекулы.

Таким образом, сульфаниламид занимает место n-аминобензойной кислоты, давая "ложную" молекулу фолиевой кислоты, которая, вероятно, не способна выполнять жизненные функции "истинной" фолиевой кислоты внутри бактерии. В этом заключается секрет противобактериальной активности сульфаниламида - первого из современных чудодейственных препаратов.